Méthodologie semi-formelle pour l’étude de systèmes biologiques: Application à l’homéostasie du fer

Les travaux de cette thèse portent principalement sur le développement d’une méthodologie pour la modélisation de réseaux biologiques. Cette méthodologie, basée sur une modélisation en équations différentielles, intègre aussi bien des méthodes formelles (solveur sur intervalles, solveur de formules STL) qu’analytiques (calcul de stabilité d’état stationnaire) ou numériques (algorithmes d’optimisation, analyses statistiques). Elle fournit un cadre cohérent permettant la prise en compte de différents types de données, telles la réponse comportementale à une perturbation ou des données quantitatives (demie-vie, concentrations) et permet d’obtenir des déductions qualitatives comme quantitatives sur le système étudié. En collaboration avec une équipe de biologistes, cette méthodologie est appliquée, avec succès, au système de l’homéostasie du fer : nous étudions la réponse intracellulaire du système, via des protéines régulatrices spécifiques (protéines IRP), face à une situation de carence en fer. Un résultat majeur de cette étude concerne l’affinement des connaissances sur la concentration de fer intracellulaire nécessaire à la prolifération des cellules : l’ordre de grandeur étonnamment faible de cette concentration a d’abord été souligné par l’étude du modèle, puis a été étudié et validé expérimentalement par nos collaborateurs.

Le deuxième volet de ces travaux portent sur le développement d’un outil pour la modélisation déclarative de réseaux de gènes avec le formalisme discret des réseaux de Thomas. Cet outil, développé en ASP (Answer Set Programming), intègre différents types de données telles des données sur des mutants ou l’existence de différents états stationnaires. Il fournit des fonctionnalités d’ingénierie inverse, comme la correction automatique d’incohérence ou l’apprentissage de propriétés sur les paramètres cinétiques.